降压神药这么多，为什么我偏吃这一种
随着经济的发展，人们的生活质量、饮食结构随之变化；与此同时，伴随着人口老龄化的加剧，我国高血压患病率不断升高。高血压可伴有心、脑、肾等器官的功能或器质性损害，是脑卒中及冠心病发病的首要危险因素。
我国人群高血压发病的的高危因素与干预手段意义
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)抑制剂是目前临床治疗高血压的主要药物，其中血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)不仅能够有效降低血压，同时还能够更好地保护肾脏血管，提高治疗的安全性。目前在全球范围内高血压治疗指南中均将RAAS抑制剂作为初始治疗药物[2、3、4]。本文将介绍RAAS抑制剂的作用机理，结合相关高血压药物基因检测，为医生和患者提供更精准的高血压临床用药指导。
什么是 RAAS 抑制剂？
要说RAAS抑制剂，我们先来介绍一下RAAS。
RAAS是人体自带的一套升压调节装置，涉及由肝脏、肾脏、脑部与心血管系统所分泌的多种蛋白酶和短肽共同组成的复杂体液调节系统[1]：血管紧张素原在肾素的作用下生成无生理活性的血管紧张素I (Ang I)，在血管紧张素转换酶(ACE)的作用下，转化成血管紧张素Ⅱ (Ang Ⅱ), 通过Ang Ⅱ的1型受体(AT1)介导产生一系列生物效应，能使小动脉平滑肌收缩，通过脑和自主神经系统间接升压，并促进肾上腺球状带排泌具有潴留水钠、增加血容量作用的醛固酮，收缩血管，使血压升高。(觉得太复杂的朋友请直接看下图)
RAAS血压调节系统和RAAS 抑制剂
正常情况下，肾素、血管紧张素和醛固酮三者处于动态平衡之中，相互反馈和制约；而在病理情况下，RAAS可成为高血压发生的重要机制。
小贴士：血管紧张素受体主要包括1型受体和2型受体，此外还有3型和4型受体。
AT1和AT2仅有约30%的序列相同，但血管紧张素II作为其主要配体，与二者有相近的亲和力。
RAAS 抑制剂为高血压治疗一线用药
对于RAAS系统来说，两个关键步骤分别为 Ang I到Ang Ⅱ的转化和Ang Ⅱ与其1型受体AT1的结合，因此限制这两个步骤就成了治疗高血压的重要环节。一般来说，RAAS抑制剂包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)、醛固酮拮抗剂和直接肾素抑制剂等，前两者应用最为广泛。
ACEI药物
血管紧张素转化酶抑制剂(ACE inhibitor , ACEI)是目前应用最广泛的一类RAAS抑制剂。通过抑制 ACE 减少 Ang Ⅱ生成，从而抑制 RAAS作用。ACEI降压效果明确，具有良好的靶器官保护和心血管终点事件预防作用，以普利结尾的药名如依那普利、卡托普利、苯那普利、赖诺普利、群多普利等均为ACEI类药物[2]。
ARB药物
血管紧张素受体阻滞剂(Angiotensin Receptor Blocker, ARB) 能够特异性地阻断 Ang Ⅱ与 AT1 受体的结合，从而产生拮抗 RAAS 的作用。AT1 受体被阻断后会有更多的 Ang Ⅱ与 AT2 受体结合，从而产生扩张血管、抗增殖、抗肥大和心血管保护作用。因此 ARB 除了降压作用外，还具有保护心血管和肾脏及改善糖代谢的作用。ARB类药物，就是常用的沙坦类药物，如缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦等，是临床上应用最广泛的降压药物之一。
RASS 抑制剂应用范围
临床高血压治疗一线用药除了两类RAAS抑制剂外，还有钙离子阻滞剂(二氢吡啶类、苯烷胺类和地尔硫䓬类)、β 受体阻滞剂(普萘洛尔、美托洛尔等)、以及利尿剂等五大类[2]，均可作为初始治疗用药[5]。而由于RAAS抑制剂对糖脂代谢无不良影响，指南[3,5]建议对于高血压合并糖尿病、心力衰竭、心房颤动、糖尿病肾病、冠心病、代谢综合征及蛋白尿患者等尤其适用，能极大改善患者的预后，提高患者的生存率和生活质量。
五大类降压药的强适应症[5] ，CCB：钙离子阻滞剂
此外，人体血压是一个依赖很多补偿路径的调节变量，因此部分高血压患者需要药物联合治疗。《2018年ESC/ESH动脉高血压管理指南》针对五大类一线联合用药给予了指导，对于RAAS 抑制剂，在没有特殊禁忌症的情况下，对于有/无其他心血管合并症的高血压核心治疗策略中，RAAS 抑制剂为合并降压首选药物。
上：无合并症的高血压核心治疗策略
下：高血压合并其他心血管疾病的核心治疗策略
RAAS 抑制剂禁忌症
ACEI 和 ARB 在减少蛋白尿和延缓肾脏病进展方面作用相当，但两者联用疗效并不优于单药治疗。
ONTARGET 研究纳入了 23,400 例高危心血管疾病患者，随访 56 个月的结果发现，替米沙坦和雷米普利两者联用较单用两种药物并未降低主要终点事件发生率，反而较单用雷米普利增加了低血压、晕厥和肾功损伤等不良反应发生率[6]，所以对于ACEI 和 ARB药物一般不建议联合使用。
对于双侧肾动脉狭窄患者，服用RAAS 抑制剂可因急性肾缺血肾小球灌注压不足而引起急性肾损伤；RAAS抑制剂抑制醛固酮的分泌而导致血钾水平升高，所以对于高钾血症患者也禁用此药物。此外，国内外指南均明确禁止RAAS抑制剂用于妊娠高血压患者。
RAAS 抑制剂与基因检测
RAAS在最初被认为是十分简单的调节机制，随着科技发展，当多种多样的RAAS抑制剂被发现后，这种观点发生了改变。目前在降压药物基因组学研究中，已经发现约28个基因共60多个位点多态性影响着药物作用[2]，其中也包含了RAAS抑制剂。卫计委2015年《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》[7]中已明确建议在用药前检测患者ACE、CYP2C9多态性，通过基因型结果来判断预测药物疗效，真正实现高血压患者的个体化用药。
药物代谢酶和药物作用靶点基因检测项目及其用药指导
ACE基因与ACEI 药物
血管紧张素转换酶(ACE) 是ACEI药物的作用靶点。ACE基因位于17号染色体上，其第16内含子带有一段287bp的插入(I)或缺失(D)，I/D多态性影响了血液ACE水平和ACEI类药物疗效：DD基因型个体其血浆ACE的活性升高，对福辛普利的降压疗效增强；而II基因型患者应用赖诺普利或卡托普利时肾功能下降更明显，应注意监测。此外， I/D多态性还是决定人体有氧耐力素质的关键因素，II基因型的人有氧运动耐力较好，对耐力训练的敏感性较高；而DD基因型则可能是冠心病、心肌病、高血压等多种心血管疾病发病的独立危险因素。
阅微基因高血压基因多态性试剂盒，针对常用的五大类降压药，选择中国人群携带多态性位点，提供临床用药选择与剂量调整参考。
降压药物相关基因位点及发生频率
参考文献：
1. Pontremoli, R., et al.(1999). Genetic polymorphism of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) and organ damage (TOD) in essential hypertension (EH). American Journal of Hypertension.
2. 国家卫生计生委合理用药专家委员会, 高血压合理用药指南(第2版). 中国医学前沿杂志(电子版).
3.中国高血压防治指南2010. 中华心血管病杂志，2011，39(7)：579-616.
4. Williams, B., et al. (2018). 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. European heart journal.
5. 中国高血压防治指南修订委员会. 中国高血压防治指南2018.人民卫生出版社
6. Ontarget Investigators. (2008). Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. New England Journal of Medicine.
7.中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. 药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）概要, 实用器官移植电子杂志，2015, 3(5):257-267
