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国际SMA关爱日 | “每一个小群体都不应该被放弃”

【2022-08-07】
        脊髓性肌萎缩症(Spinal Muscular Atrophy,SMA)这个罕见病,经2021年国家医保局“灵魂谈判”后,已广为大众所知。“每一个小群体都不应该被放弃”,这句话让很多人内心颇为触动。


图源:央视新闻视频截图

        SMA的发病率约为1/10,000,位居2岁以内儿童致死性遗传病的首位。在我国,SMA的患者大概有3万,属于一个不被看见的群体。
        SMA主要致病基因为运动神经元存活基因1(SMN1)7号外显子缺失或突变。由于患者SMN蛋白缺乏,神经功能受到影响,随着疾病进展,患者逐渐丧失运动能力,临床表现为进行性、对称性、以肢体近端为主的肌无力和肌萎缩。
        基于SMA的遗传学基础,其治疗目标是增加具有完整功能的SMN蛋白含量,主要策略包括:①通过调节基因表达,促成SMN2基因第7号外显子的转录;②使用病毒载体的基因替代治疗;③保护SMN蛋白,提高其稳定性;④曾在一些国家的临床实践中,对2型和3型患者经验性使用沙丁胺醇治疗,其疗效仍需进一步研究。
        目前,关于SMA疾病修正治疗(Disease-modifying therapy,DMT)药物主要有20种,有5种治疗药物已进入临床试验阶段(PHASE1/2/3),还有3种药物已通过FDA批准上市,即渤健公司的Nusinersen(品牌名Spinraza)、罗氏公司的Risdiplam(品牌名Evrysdi,RG7916)和诺华公司的AVXS-101(品牌名Zolgensma)。
        下面主要介绍已上市的三种SMA治疗药物。

 Nusinersen 


        2016年全球首个SMA疾病修正治疗药物——Nusinersen(诺西那生钠注射液)问世,SMA患者“无药可医”的僵局才得以被打破。诺西那生钠是一种反义寡核苷酸(ASO),能通过碱基配对与mRNA结合,进而调控蛋白表达,作用于脊髓运动神经元。
        2019年2月NMPA正式批准在中国上市,紧接着,2021年12月,国家医保局将诺西那生钠正式纳入医保。该药需要鞘内注射,首年注射6针,以后每年需注射3针。

临床效果研究
        ■ ENDEAR研究:治疗对象为1~7月龄1型SMA患儿,分为Spinraza治疗组和对照组。13个月的试验结果显示,Spinraza治疗组中部分患者可以实现头部控制(22%)、翻身(10%)和坐(8%)等运动能力,而对照组的患者无一可以做到;Spinraza治疗组39%的患者死亡或接受永久性呼吸辅助(对照组的比例为68%)[1]。

        ■ CHERISH研究:治疗对象为2~9岁的SMA患者,在接受Spinraza15个月的治疗中,HFMSE分数(评估运动能力的一种方法,大于3点被认为有临床疗效)平均提高了3.9点,56.8%的患者分数提高了3点;而未经治疗的患者的HFMSE分数下降了1点,只有26.3%的患者分数提高了3点[2]。


 Risdiplam 


        Evrysdi是全球批准的首个口服SMA疗法,2020年8月被FDA批准用于治疗2月龄及以上儿童和成人SMA患者。2021年6月获国家药监管理局NMPA批准上市,用于治疗2月龄及以上SMA患者,这也是首个在中国获批治疗SMA的口服DMT药物。
        Evrysdi是一种运动神经元生存基因II(SMN2)mRNA剪接修饰剂,通过提高运动神经元生存蛋白(SMN)的产生来治疗SMA。该药是一种液体制剂,可在家通过口服或饲管给药,每日一次,用于治疗所有类型(I型、II型、III型)SMA的婴幼儿、儿童、青少年、成人患者。
        2022年6月9日,Risdiplam口服溶液进行了大幅度调价,价格下调为14500元/瓶,对于最大使用剂量患者(2岁及以上且体重20kg以上),Risdiplam年治疗负担将低于45万元。期待口服药Risdiplam能够早日纳入医保范围,提升药物的可负担性和可及性,给患者带来更多获益。
临床效果研究
        Risdiplam在全球开展了4项国际多中心临床研究,中国也同步加入了其中两项关键性临床研究FIREFISH和SUNFISH[3-5]。
        ■ FIREFISH研究:针对1~7月龄1型SMA患儿中开展的全球多中心关键性临床研究,1型SMA患儿接受Risdiplam治疗至少3年的研究数据。针对1型患儿,Risdiplam治疗36个月时患者的存活率达91%(53/58),无支撑独坐的能力保持稳定,大多数患儿运动能力持续改善,且多数患儿可维持吞咽功能,住院次数也逐年减少[3,4]。
        ■ SUNFISH研究:针对2/3型2~25岁的SMA患者开展的关键性临床研究。结果显示,接受Risdiplam治疗的患者MFM32(评估运动功能量表)总评分相对于基线的变化显著大于安慰剂组,接受Risdiplam治疗的患者RULM(修订的上肢模块)总评分相较于基线的变化显著大于安慰剂组,治疗12个月后患者的日常生活独立能力得到较好的改善[5]。

 基因治疗AVXS-101 
        还有一种针对1型SMA基因治疗药物AVXS-101已在2018年12月经FDA批准上市。AVXS-101是利用重组AAV9病毒载体将人SMN1基因的功能性拷贝递送至患者细胞内,使其表达SMN蛋白来治疗疾病。
        这是全球首个治疗脊髓性肌萎缩症的基因疗法,国外定价212.5万美元(折合人民币约1300万元),也被称为“史上最贵药物”。不过,Zolgensma只需静脉注射一次即可,而且越早注射越有可能治愈。目前,Zolgensma已经在全球近40多个国家和地区获批。其中,Zolgensma于2020年被日本纳入医保,患者只需支付30%费用;后在2021年3月被英国纳入国家医疗服务体系。
        近日,据中国国家药监局药品审评中心(CDE)公示,诺华旗下治疗SMA的AAV基因治疗药物Zolgensma在中国递交的临床试验申请已获得临床试验许可,已经有包括北大医院在内的8个中心参加全球III期临床STEER研究,主要面向2~18岁初治2型SMA患者。

        与此同时,国内药物治疗研究也紧追其步,2022年6月,CDE已经批准杭州嘉因生物针对1型SMA患儿自主研发的AAV基因疗法EXG001-307注射液的临床试验申请,这是国内第一个被批准进入注册临床试验的静脉注射治疗1型SMA的基因治疗。
        我国现已有多家SMA诊疗联盟中心,比如西安市儿童医院、河南省儿童医院、江西省儿童医院、齐鲁儿童医院、复旦大学附属儿童医院等,这些医院的神经科可以对SMA患者进行疾病诊治、长期康复管理,集罕见病筛查、诊治、康复等一站式服务,为更多的罕见病患儿带来康复的希望。

国际SMA关爱日_阅微基因

        每年的8月7日是“国际SMA关爱日”,期待在不久的将来,能有更多针对中国SMA人群的研究数据,来指导国内医生的临床诊疗,改善SMA患者的生存质量,造福更多的SMA患者!

参考文献:
[1] RichardS. Finkel et al. Nusinersen versus ShamControl in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017;377:1723-1732
[2] https://www.spinraza.com/en_us/home/why-spinraza/early-onset study.html
[3] Cure SMA. About SMA. 2018. Available from: http://www.curesma.org/sma/about-sma/.Accessed March 2019.
[4] Baranello G, Darras BT, Day JW, et al. Risdiplam in Type 1 Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2021;384(10):915-923.
[5] Mercuri E, Deconinck N, Mazzone ES, et al. Safety and efficacy of once-daily risdiplam in type 2 and non-ambulant type 3 spinal muscular atrophy (SUNFISH part 2): a phase 3, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2022;21(1):42-52.


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